*文中提及的曲妥珠单抗特指赫赛汀*
来源：肿瘤资讯“HER2阳性乳腺癌一度被称为最凶险的乳腺癌，患者容易出现复发，而且生存预后也很差。18年前，赫赛汀在国内上市，可以说是改变了这种局面。”
曲妥珠单抗原研药（赫赛汀）上市20多年，进入中国也有18年。作为乳腺癌治疗史上一个划时代的靶向药，它是如何引领医者和学界驱散粉红丝带上的“黑蝴蝶”，让HER2阳性乳腺癌患者在绝望中重生的呢？特别邀医院王海波教授，讲讲曾经的故事，谈一谈曲妥珠单抗是如何改变HER2阳性乳腺癌患者生存结局的。
王海波教授、博士生导师医院乳腺病诊疗中心主任中国临床肿瘤协会乳腺肿瘤分会副主任委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员中国医师协会乳腺专业培训专家委员会常务委员中国医药教育协会乳腺疾病分会常务委员中国医学促进会乳腺整形分会常务委员中国医师协会微创专业委员会乳腺分会副主任委员山东省抗癌协会乳腺癌分会副主任委员山东省医学会外科分会乳腺学组副组长青岛市医学会乳腺专业分会主任委员
从迷雾中破局——从认识分子分型到抗HER2治疗
乳腺癌是女性排名首位的恶性肿瘤。从“黑胆汁”到“切、切、切”，关于乳腺癌病因的探索，最早可以追溯到希波克拉底时代。
王海波教授谈到，在过去乳腺癌的治疗中，因为对乳腺癌疾病特征认识的局限性，治疗手段十分有限。随着技术的发展，免疫组化和基因检测结合起来以后，科学家们才逐渐揭开这层迷雾。
我们认识了乳腺癌的分子分型，进入了以分子分型为基础的治疗时代，HER2阳性乳腺癌也成为独立的分类。
“在以分子分型为基础的治疗当中，HER2阳性乳腺癌是所有亚型中恶性程度较高的，患者容易出现复发，而且生存预后也较差。18年前，赫赛汀在国内上市，可以说是改变了这种局面。”
谈到曲妥珠单抗，王海波教授介绍到，“曲妥珠单抗的问世，不仅改变了HER2阳性乳腺癌的治疗格局，更重要的是它改变了患者的生存结局。”
“曲妥珠单抗问世之前，HER2阳性乳腺癌是四个亚型中预后最差的。曲妥珠单抗应用到临床以后，HER2阳性乳腺癌患者的预后基本上接近Luminal型了。”随着抗HER2治疗理念的兴起，精准针对HER2靶点的曲妥珠单抗，成为了对抗HER2阳性乳腺癌最有效的手段，开辟了癌症靶向治疗的新征程。
在绝望中重生——每个数据背后都是一个鲜活的人生
曲妥珠单抗自进入临床以后，显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，也得到了很多循证医学的证据。谈到曲妥珠单抗的临床应用，王海波教授感慨颇深，“这么多年的临床实践中，遇到了很多至今印象深刻的病例。除了临床当中的数据、患者的数据之外，这些鲜活的实例也对我们有很大的触动，使我们对HER2阳性乳腺癌患者的治疗有了充分的信心。”
是的，每一个数据背后，都是一条从绝望到重觅新生的真实生命，每一个认可背后，都是一个从试探到信心满满的抗病家庭。
所谓医者仁心，王海波教授至今仍然记得多年前的一位不可手术的局部晚期HER2阳性乳腺癌患者。
“我们给她应用了化疗联合曲妥珠单抗进行新辅助治疗，然后实行了手术，手术以后继续使用曲妥珠单抗进行了一年的辅助治疗。患者大概平稳过渡了三四年，后来出现了骨转移。考虑到之前曲妥珠单抗应用是有效的，我们继续给她选择曲妥珠单抗作为一线治疗。后续通过内分泌治疗同时联合曲妥珠单抗，患者转移的病灶逐步缩小，有些病灶甚至已经消失了。”
“现在又过了3年多的时间了，患者依然生活的很好。前段时间打电话给她，在给孩子带小孩，儿孙绕膝，享受着天伦之乐。”谈到这个患者，王海波教授给予曲妥珠单抗极大的肯定，“在曲妥珠单抗上市之前，这种情况是很难看到和达到的。”
从不可手术到可手术，从骨转移到正常生活，既倾注了医生一次次为患者寻找最优方案的心血，也一次次验证了曲妥珠单抗的疗效。作为一款经典的靶向治疗药物，曲妥珠单抗已经在我们的医生和患者中得到了广泛的认可。
推进医保进程——让“愈她”之光照亮每一寸土地
曲妥珠单抗的出现，让人类不再惧怕HER2阳性乳腺癌这只停留在粉红丝带上的黑蝴蝶。然而，最早的时候还是有不少患者因为经济问题“望药兴叹”。
推动医保进程，提高靶向治疗药物的可及性，让更多的HER2乳腺癌患者走向治愈，获得美好生活，也是很多医者的心愿。
谈到曲妥珠单抗进入医保，王海波教授更是有着深切体会。青岛能够率先将曲妥珠单抗原研药列入到医保报销范围，离不开王海波教授等一批专家的推动。
“我们觉得曲妥珠单抗确实给我们临床带来很大的益处，特别是在新辅助治疗中，可以看到局部晚期的患者很快能够看到肿瘤缩小，变不可手术为可手术。所以我们当时在青岛，率先和青岛市医保局进行协商，青岛成为全国第一个在七大特药业务当中将赫赛汀列入到医保报销的地区。”
“在年的时候，青岛的患者就已经可以享受到医保。所以，当时在青岛的患者，80%以上的患者都用到了赫赛汀。”
随后越来越多的省市将曲妥珠单抗纳入医保，“愈她”之光更加闪耀。年9月，曲妥珠单抗纳入国家医保目录，更是极大减轻了患者的经济负担，让更多HER2阳性乳腺癌患用上了原研创新药。
开启治愈之路——彻底驱散黑蝴蝶并非遥不可及
在乳腺癌的治疗史上，曲妥珠单抗的问世具有划时代的意义，它开启了抗HER2治疗的新思路。随着临床研究与创新药物的不断发展，我们在与黑蝴蝶抗争的中也有了越来越多的选择。
“曲妥珠单抗单靶治疗很好地改善了HER2阳性乳腺癌的预后，但还是有25%左右的患者面临着复发风险。但有了曲妥珠单抗的抗HER2治疗方向的指引，科研工作者在提高抗HER2治疗疗效的道路上不断进行探索。然后，帕妥珠单抗逐渐进入了我们的视野。”
谈到赫帕双靶方案，王海波教授介绍，二者既是异曲同工，又胜似异曲同工。尽管曲妥珠单抗和帕妥珠单抗都是靶向HER2蛋白的ECD结构域，但是曲妥珠单抗结合ECD的结构域IV，起到阻断非配体依赖的HER2同源二聚体激活模式，而帕妥珠单抗结合ECD的结构域II，阻断配体依赖的HER2异源二聚体激活模式。因此赫帕双靶联合，作用机制完全互补。这种互补在临床治疗上带来了对HER2胞外的全面阻断，并且叠加了ADCC效应。
从实际临床应用我们可以看到，新辅助治疗NeoSphere研究中，赫帕双靶联合方案较传统单靶治疗tpCR率提高近一倍；APHINITY研究的6年随访结果证实，赫帕双靶联合化疗的辅助治疗方案，给患者带来的iDFS率绝对获益从3年的0.9%的绝对值差异增长至2.8%，尤其在淋巴结阳性的患者中，绝对获益更加显著，达到4.5%；而HER2阳性晚期一线治疗的CLEOPATRA研究的结果显示，相比于曲妥珠单抗单药治疗，赫帕双靶联合方案更是把HER2阳性晚期乳腺癌患者的中位OS提高到了57.1个月，这些结果都相当令人振奋。
“曲妥珠单抗进入临床以后，给我们指明了方向，也带来了治愈的希望。由它而带来的抗HER2治疗探索层出不穷，除了刚才谈到的帕妥珠单抗之外，现在还有新型的ADC药物T-DM1，其药物结构也是在曲妥珠单抗的基础上偶联了化疗药物DM1（美坦辛衍生物），目前也已经进入了我们的临床，为HER2新辅后仍有残存病灶的高危乳腺癌患者带来治愈希望。”谈到未来HER2阳性乳腺癌的治疗，王海波教授满怀信心和期望。
“虽然说HER2阳性乳腺癌是粉红丝带上的黑蝴蝶，但是有了曲妥珠单抗，有了赫帕双靶治疗方案，以及后续更多的抗HER2治疗手段，这种黑蝴蝶并不可怕，我们一定不会被黑蝴蝶所劫持。”
回顾过去，展望未来，相信曲妥珠单抗将会携手抗HER2家族新加入的成员再创传奇，彻底征服HER2阳性乳腺癌，帮助更多患者走出治疗困境。
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