——快讯——
近期，FDA先后否决了多款产品，其中一款产品是既往自己写过的PDC药物，既往因为专业为ADC，主要精力是聚焦到linker的设计改良上，当时所有采用的抗体都是her2单抗，但如果将ADC上的A换成其他的具有肿瘤特异性识别的peptide，即某种合成的环肽，是否能另辟蹊径，突破Her2抗体的人群限制？学生时代的一种懵懂想法，没想到在近年来实现了突破，可惜遭受了失利打击。
9月23号，Oncopeptides宣布美国FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）已经完成了关于首个多肽偶联药物（PDC）Pepaxto的益处风险概况的讨论。“鉴于总体生存期（OS）的潜在危害，未能证明无进展生存期（PFS）的益处，以及缺乏适当的剂量，Pepaxto的益处风险状况是否对目前指定的患者群体有利？”而ODAC小组则以14:2的压倒性投票结果给出答案——“否”。
一般而言，FDA都会倾向于采纳ODAC的建议，而这也意味着Pepaxto的退市已成定局。
接下来，我们慢慢梳理下PDC领域近况。
——PDC赛道——
目前，ADC赛道也出现了靶点扎推，适应症布局重叠，形式雷同的研发内卷现象，推陈出新成为摆在一众厂家面前亟待解决的问题。已有企业另辟蹊径，布局了竞争相对宽松的多肽偶联药物（PDC，peptide-drugconjugate）。
图1.PDC的结构示意图
PDC是一种新型偶联药物，由连接子（linker）、归巢肽（homingpeptide）以及具有细胞毒性的有效载荷（payload）构成，归巢肽可以特异性靶向肿瘤细胞表面过表达的蛋白受体从而传递细胞毒素诱导肿瘤细胞凋亡。
与ADC药物相比，PDC药物具有分子量小、肿瘤穿透性强、免疫原性低、利用固相合成法可大规模合成、生产成本较低、相对较好的药代动力学等特点，有望成为新一代抗肿瘤药。
图2.PDC药物进展（来源：凯莱英）
年2月27日，Oncopeptides公司研发的PDC药物melflufen（PEPAXTO）获得FDA批准上市，适应症为复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM），一时间将大众的注意力聚焦到PDC领域。Melflufen的加速获批，也意味着RRMM疾病领域，当下主要的抗肿瘤药物形式，只有双抗药物还没能突破，CAR-T和PDC已经实现适应症获批。
加速批准的药物在上市后需要再做确证性临床研究以证实预期的临床效益。而Pepaxto在这一步骤上进行的并不顺利。在3期OCEAN的试验中，对照组泊马度胺（pomalidomide）联合地塞米松的总生存期（OS）更有利。此外，年7月，FDA就曾针对Pepaxto发出过安全性警告，警告中表示该药物的3期试验结果分析显示：Pepaxto联合地塞米松治疗复发/难治性MM患者增加死亡风险。并且，FDA暂停了Pepaxto的所有临床试验。
PDC也面临着毒副反应，如若没有有效解决的途径，将阻碍PDC的药物研发进展。接下来，我们细数几个方向，以飨读者。
——PDC的毒性问题——
在以免疫检查点抑制剂、ADC为代表的新型抗肿瘤药物一路高歌猛进之际，免疫相关的毒副反应（irAEs）也不容小觑。irAEs的主要原因在于抗体药物与健康组织细胞表面的相关抗原结合（on-targetinhealthytissue），如何有效减少这种“on-target,off-tumor”的现象，是近年来研究的热点。
CytomXTherapeutics
图3.Probody在TME中的治疗激活结构示意图
CytomXTherapeutics开创的Probody抗体前药技术，有望满足这样的需求。这里所提到的PDC中的P就不是我所指的多肽了，但也有很好的启发意义，所以也罗列在此文中。
Probody抗体药物的设计理念为抗癌抗体（Anticancerantibody）轻链N端通过灵活的Linker链接1个遮蔽肽（Maskingpeptide），另一端通过Linker链接的是蛋白酶（Proteases），作用原理是在健康组织中，Probody抗体基本上保持完整，Maskingpeptide阻止了抗体和靶点结合，避免了off-tumor的副作用。当Probody到达肿瘤微环境，肿瘤相关蛋白酶切割底物linker，去除掩蔽肽，抗体结合靶抗原，发挥抗肿瘤作用。
目前，Probody技术已经应用到免疫检查点抑制剂、ADC、T细胞双特异性抗体、细胞疗法中。
图4.CX-PDC示意图
其中，CytomX将Probodydrugconjugate简称为PDC，某种程度上可说是ADC技术的跃迁。已开发出在正常组织和肿瘤组织中高表达的CD71靶点的PDC药物—CX-，并开展了PROCLAIM-CX-临床研究（NCT），用于转移性或局部晚期无法切除的实体肿瘤（头颈部，非小细胞肺癌，胰腺）或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
BicycleTherapeutics
图5.Bicycle公司PDC管线
值得一提的是，PDC的引领者BicycleTherapeutics，对于PDC技术的改良处于全球领先地位，为了提高多肽稳定性，独创地将多肽偶联药物中的多肽设计成Bicycle，将肽限制在刚性构象中。（延伸下，我当时学生时代的想法是构成环肽，环肽具有一定的稳定性和肿瘤靶向性）
Bicycle的分子量在1.5~2KDa，具有良好的组织渗透率和肾脏清除率、高度亲和力和选择性的优点，较大的分子足迹可使得蛋白间的相互作用具有靶向性，结合了生物药的药理学和小分子药物的药动学的优势，没有免疫原性。目前已开发出三款PDC产品（BT、BT和BT）。期冀在临床试验中能够体现更优异的疗效和安全性。
——国内PDC企业布局——
据不完全统计，国内已有四家公司投身PDC药物的研发中，其中盛诺基医药与Angiochem合作开发的SNG已经进展到了III期临床。在已完成的II期治疗乳腺癌脑软膜转移癌和复发性乳腺癌脑实质转移癌中，显示出积极的临床治疗效果。
其中在对乳腺癌脑转移患者颅内和颅外的治疗中，SNG的临床获益率分别达到了77%和86%。
同宜医药凭借核心技术平台BESTTM开发的PDC药物CBP-正在进行Ia期临床试验。主流生物和泰尔康生物的在研产品还处于临床前阶段。
——结语——
人类对于抗肿瘤药物的研究及技术的改良，一直未曾停歇。在过去的十年中，通过选择更好的细胞毒剂、生物偶联方法、更好地选择靶向抗原和抗体工程优化，ADC得到了长足的进步。随着Peptide-DrugConjugate和Probody-DrugConjugate两种技术的突破，相信ADC、PDC赛道会继续带给人惊喜。但这个路程，注定是漫长的。
参考文献：
[1]NatureReviewsDrugDiscovery.Theoncologymarketforantibody-drugconjugates.DOI:10./d---2.
[2]Antibody-drugconjugates:recentadvancesinconjugationandlinkerchemistries.DOI:10./s---0.
[3]Peptidesasaplatformfortargetedtherapeuticsforcancer:peptide–drugconjugates(PDCs).DOI:10./d0csh.
[4]ProbodyTherapeutics:AnEmergingClassofTherapiesDesignedtoEnhanceOn-TargetEffectswithReducedOff-TumorToxicityforUseinImmuno-Oncology.DOI:10./-.