长沙治疗白癜风的医院 http://pf.39.net/bdfyy/bdfyc/150505/4618893.html编者按：
单靶辅助治疗半年了，现在能不能改成双靶？延迟双靶的疗程多久……这类延迟使用双靶方案的问题近日频频出现在“瞭望塔台”直播中。应《肿瘤瞭望》邀请，医院乳腺科陈前*教授和许锐教授撰文回答了此问题。
众所周知，HER2+乳腺癌是一组侵袭性强、预后较差的亚型。曲妥珠单抗（H）的基础上加上帕妥珠单抗（P）疗效比单靶H更有效的降低其复发风险。6年的随访数据显示，对于淋巴结（N+）的HER2+乳腺癌患者，HP双靶使得iDFS事件发生风险在曲妥珠单抗单靶的基础上进一步降低了28%，不管荷尔蒙受体（HR）阴性还是阳性，均获益。而且更大的利好消息是帕妥珠单抗于去年12月份进入国家医保目录，使得更多适合HP双靶的HER2+人群对HP方案可及。
不过这带来一个问题，对于那些之前已经使用了一阶段曲妥珠单抗但又适合使用HP双靶的人来说，帕妥珠单抗进入医保显然是一份“迟来的爱”。于是我们临床医生、患者就会经常纠结，究竟应该如何面对这份迟来的爱？当然，也不是所有用H单靶的人都需要纠结，我们还是先从哪些HER2+人群需要思考这份迟来的爱说起吧。
迟来的告白：HP双靶究竟适用于谁？
其实对于HP双靶的适用人群一直有争议，争议的原因是研究HP双靶方案的APHINITY研究3年随访数据。尽管其总体数据统计学分析两组差异有统计学意义（p=0.），但是3年的iDFS绝对提高并不令临床医生满意（仅仅绝对提高0.9%）。所以，人们一直努力，试图从总体人群中找到从HP双靶方案中获益大的人群。年ASCO指南的意见颇具有代表性（见图1），其认为高危（如N+）的HER2+人群是HP双靶的合理选择人群。但是，这个观点并不令人满意，因为APHINITY研究的3年数据亚组分析显示，似乎HR-患者获益更多，而HR+患者获益较少。于是，人们开始议论纷纷，认为HP双靶的最适合人群进行进一步限定，认为其应该是N+HR-的患者。但有人表示反对，反对的理由是年StGallen共识明确指出：只要N+,HER2+乳腺癌就是高危，与HR状态无关。因此争议很大。好在去年12月份，APHINITY研究的6年随访数据公布，结果显示HP双靶的主要获益人群是N+人群，亚组分析中HR+亚组甚至在绝对数上还实现了“逆袭”，超过了HR-（见图2）。因此，6年随访结果支持了ASCO指南的意见：HP双靶适用人群主要是高危（N+）人群，不需要考虑HR状态。至于淋巴结阴性是否有一组人群需要HP双靶治疗以及人群特征是否需要考虑HR状态仍需要更多的数据分析与讨论。
图1：ASCO关于HP双靶适用人群的建议图2：SABCS公布APHINITY研究6年随访数据的亚组分析（HR状态）
总之，N+HER2+乳腺癌患者，已经用了H单靶一段时间，甚至已经结束的1年的H单靶治疗，对于帕妥珠单抗进入医保这份“迟来的爱”，是要好好考虑一下如何面对了。这也是摆在我们医生面前的一个极其重要的现实的临床实践问题。
不愿放弃你的爱：延迟使用HP双靶是否合理？
我想对于这个问题，首先需要思考的第一个问题应该是：对于已经用了H单靶一段时间N+HER2+乳腺癌，HP方案这份迟来的爱是否是真爱？如果是真爱，那么再去思考如何面对。
那么，HP方案这份迟来的爱是否是真爱呢？换句话说，延迟使用HP方案是否会使这些已经用了H单靶一段时间的N+HER2+乳腺癌患者获益？思考这个问题我通常喜欢引用Hayes的乳腺癌系统治疗决策原理：考虑是否给予一个患者实施一个系统治疗方案主要取决于治疗获益是否大于治疗损害。而治疗获益取决于2个因素，即复发风险与治疗敏感性。即使复发风险很高，但是敏感性为0时，其治疗获益为0，只会给患者带来治疗损害；反之，即使治疗敏感性很高，但是复发风险很低时，其治疗获益很小，抵不过治疗损害。所以我喜欢用一个“乘法公式”来表述治疗获益与复发风险、治疗敏感性之间的关系（见图3）。
图3：根据Hayes理论绘制的乳腺癌系统治疗决策原理图
下面，我就用一个极端的例子（一个已经用完1年H的N+乳腺癌患者再延迟使用1年HP方案）从以上3个因素（复发风险、治疗敏感性以及治疗损害）来分析延迟使用1年HP双靶方案是否是真爱？
复发风险：1年曲妥珠单抗后，N+HER2+乳腺癌复发高峰过去了吗？
我们知道，尽管H单靶确实使得HER2+乳腺癌复发风险得到了很好的降低。但是，我们现在讨论的人群是N+HER2+乳腺癌，因此需要回答的问题是是这一类患者的绝对复发风险如何？如果还是很高，那么紧接着需要回答的问题就是1年后其是否已经度过复发高峰？如果还是很高且并未度过复发高峰时间，那么其就潜在可能从延迟HP双靶中获益。
N/B31研究联合分析告诉我们N+HER2乳腺癌，即使使用H单靶，其10年累积复发风险率仍然很高（HR+绝对累积复发风险率19.56%，HR-为23.23%）；BCIRG研究也显示N+患者，即使使用1年H，10年DFS事件累积发生率30.4%-31.6%。这里需要插入另一个共识性的指标，就是一般认为10年复发概率超过10%以上的人群是值得用系统治疗干预的人群。因此，我们得出结论：N+HER2乳腺癌尽管经过1年的H治疗，其绝对复发风险仍然很高。
于是，我们就要回答1年后，这些人群的是否已经度过复发高峰时间。N/B31研究联合分析的HER2+乳腺癌复发特征重复了既往很多研究的结论：HR-HER2+复发高峰时间是在术后的术后第2年，而HR+HER2+是在术后第3年(见图4)。因此，我们可以得出第二个结论：N+HER2+乳腺癌尽管经过1年，其并未越过复发高峰时间。
图4：使用H后，不同HR状态的复发与死亡特征
小结一下，因为N+HER2乳腺癌尽管经过1年的H治疗，其绝对复发风险仍然很高，而且并未越过复发高峰时间。所以，此时再予以HP双靶治疗应该会潜在获益。
治疗敏感性：1年后抗-HER2敏感性会降低吗？
为什么说是“潜在获益”?因为仅从复发风险角度思考治疗获益是片面的，我们还需要回答此时HP双靶治疗敏感性问题。
在回答这个问题之前，我们首先要思考一个问题：谁决定辅助决策中抗-HER2的“治疗敏感性”，换句话说谁指导我们临床辅助使用抗-HER2治疗？答案是原发病灶病理切片中的HER2阳性表达或扩增。原发灶HER2阳性状态不仅指导我们辅助治疗决策，甚至还指导我们复发转移后的临床决策（尽管ASCO指南倾向于运用复发转移病灶的biomarkers来指导临床决策，但也是一家之言。这是题外话）。既然如此，1年后的抗-HER2治疗的敏感性仍然取决于那张原发灶的病理切片，并没改变。所以此时HP双靶的“治疗敏感性“并无太大变化。而ML研究的数据实际上已经证明了这一点：延迟1年后抗-HER2治疗仍然敏感，虽然早用更获益。（见图5）
图5：ML研究显示延迟6个月、12个月使用H后仍获益
至此，我们可以看出那些尽管经过1年H治疗的N+HER2乳腺癌，其绝对复发风险仍然很高，且HP治疗敏感性并无太大改变。所以，此时再予以HP双靶治疗应该会使其获益。那么，我们就毫无顾忌地予以延迟使用HP方案吗？
治疗损害：心脏*性可以接受吗？
治疗获益只是我们考虑使用某一系统治疗方案的一个方面，决定是否可以实施仍需考虑另一个问题：治疗损害。延迟使用HP双靶的治疗损害我想大家肯定最关心的就是心脏*性损害。因为NeoSphere研究提示单用帕妥珠单抗疗效欠佳，而且APHINITY研究辅助使用的也是HP同时联合，所以如果我们想补救性使用帕妥珠单抗，就需要与H联合，这样必然会导致H使用超过1年。再加上帕妥珠单抗，大家必然担心其心脏*性是否会“雪上加霜“而难以接受？我想这也是临床医生最纠结、最担心的问题。
下面，我还是以最极端的例子来分析这个问题，（一个已经用完1年H的N+乳腺癌延迟使用1年HP方案）：即“2年H+1年P”安全吗？如果这个极端的例子是安全的，可以接受的，那么其它延迟HP方案（“＜2年H+1年P”）就是安全的，可以接受的。
我们已经知道的是APHINITY研究中“1年H+1年P”其心脏*性是安全的、是可接受的。延迟HP方案中“2年H+1年P”实际上就是比APHINITY研究多了1年H。因此，这个问题就可以转换为回答2年的H与1年H比，心脏*性安全吗？我想大家都清楚，这个问题若干年年前在HERA研究中已经有了答案：2年H并未带来更多的严重心脏*性损害（见图6）。据此，我们可以推导出“2年H+1年P”与“1年H+1年P”应该相似。
图6：HERA研究显示2年H与1年H心脏*性相似
有人会说，医学不是数学，不能这么简单的进行加法推导。那么，我们有没有其它角度分析的证据呢？答案是有的。我们可以从HERA研究入手分析，HERA研究中“2年H”其心脏*性是安全可接受的。那么如果我们能证明“2年H+2年P”其心脏*性与“2年H”相似，那么必然可以证明“2年H+1年P”心脏*性是更安全更应该可以接受的。下面我们来分析一下CLEOPATRA研究年公布的数据，为啥要分析年的数据？因为CLEOPATRA研究不允许在研究过程中H与HP减量，并且要一直用至PD，而年公布的数据H与HP使用都起码2年。所以CLEOPATRA研究年公布的心脏*性安全性数据其实是“≥2年HP”与“≥2年H”的对比，这对解决辅助领域HP延迟使用的心脏*性问题很有启发意义。研究结果显示：HP组（≥2年HP）所有级别的左室收缩功能不全（LVSD）为5%，H组（≥2年H）为9%，并不高于H组（见图7）。因此，按照上述逻辑，我们可以认为HP辅助延迟方案中“2年H+1年P”心脏*性是安全可以接受。
图7：CLEOPATRA研究中≥2年H与≥2年HP心脏*性比较
至此，我们应该小结一下。综上所述，对于N+HER2+患者延迟使用HP双靶，其决定决策的3个因素情况如下：复发风险仍然很高且处在复发高峰时间前；治疗敏感性变化不大；延迟HP双靶带来的关键性损害-心脏*性可以接受。因此，我的结论是：对于N+HER2+患者，延迟使用HP双靶方案是合理的。迟来的爱也是爱！
如何面对迟来的爱：如何设计N+延迟HP双靶方案？
最后，我们花一点点篇幅谈一下如何对N+HER2+患者决策延迟HP双靶方案。总体而言，目前并无直接证据来支持我们如何决策，上述所有的研究获益与*性反应都是基于间接证据与逻辑推理。所以临床实践中但需要与患者充分沟通，知情同意后进行个体化决策。
在个体化决策中，用什么具体的HP延迟策略也很重要。淋巴结转移状态对HER2+乳腺癌来说是一个极其重要的预后指标，因此我们临床实践中按照淋巴结状态予以分层调整是合理的（谨供参考）（见图8）。不管怎么说，延迟HP双靶策略是考验临床医生、患者智慧以及沟通技巧的一件事，需要谨慎处置。
图8：以使用6个月H为例的HP辅助延迟设计策略
专家简介
陈前*
医学博士，主任医师，博士研究生导师
医院乳腺科大科主任
中华中医药学会乳腺病分会主任委员
广东省中医药学会乳腺病专业委员会主任委员
广东省医学会乳腺病分会常委
广东省医学会外科分会乳腺学组副组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会（CBCS）乳腺癌专委会青委委员
广东省“杰出青年医学人才”
医院最强科室实力中青年医生
《广州中医药大学学报》编委
《GlandSurgery》杂志审稿专家
美国UCLA乳腺中心访问学者
许锐
医学博士，副主任医师
医院大学城乳腺科主任
广东省医学会乳腺病学分会青年委员会副主任委员
广东省保健学会乳腺保健分会副主任委员
世中联乳腺病专业委员会理事兼副秘书长
广东省中医药学会乳腺病专业委员会委员兼秘书
广州市医师协会乳腺保健学分会委员
吴金平基金会中西医结合营养学专业委员会委员
年广东省抗癌协会辩论赛赛诺菲专场“最佳集体”“最佳个人”
年广东省院际青年医生乳腺癌辩论赛“金孔雀奖”
年中国CSCO早期乳腺癌辩论赛（上海站）“最佳辩手”
年第九届广东乳腺病研讨会优秀论文演讲比赛一等奖
年CBCS乳腺肿瘤学菁英赛全国总冠*
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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