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Qi
#肿瘤#
细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependentkinase,CDK）CDK4/6抑制剂帕博西尼（palbociclib,PAL）与抗激素药物联合使用时，虽然可显着提高HR+/HER2-乳腺癌的无进展生存期，但疾病最终仍会进展。对PAL耐药性（PALR）特征分析提示CDK2活性与药物抗性有关。基于一系列单独或联合敲除CDK家族成员的小鼠模型表明，在设计和合成CDK药物时，需要考虑：1）CDK成员间的功能冗余需要多重药理学方法，选择性靶向可能容易受到耐药性的影响；2）CDK1的必要性（CDK1敲除小鼠胚胎致死）要求CDK2/4/6抑制剂不能损害CDK1以减轻安全风险。为了克服PALR，需要在理解耐药性机制的基础上，设计出更优的替代药物。
近日，来自美国辉瑞全球研发中心的StephenG.Dann团队和ToddVanArsdale团队在CancerCell杂志上合作发表了一篇题为ExpandingcontrolofthetumorcellcyclewithaCDK2/4/6inhibitor的文章，这项研究通过临床前模型和临床转录组样本的分析揭示由MYC和CDK2的激活引发对CDK4/6抑制剂的耐药性。此外，该团队还开发出CDK2/4/6抑制剂PF-，这种药物不仅在多种癌症模型中具有强大的药效学和肿瘤生长抑制活性，还保留并可能增强抗肿瘤免疫反应。总之，该团队提出目前处于1期临床试验的PF-将为CDK4/6抑制剂耐药癌症患者提供一种可能的治疗选择。
该团队通过对临床前模型、肿瘤活检和匹配的患者反应概况的平行评估，发现MYC和CDK2的激活在PALR发生机制中发挥作用，那么这同时也可能提示治疗机会的出现。为此，该团队开展药物研发项目，以开发出一种有效且具有选择性的CDK2/4/6抑制剂。通过结构分析和初步功能测定，PF作为候选抑制剂参与后续验证实验。
根据CCNE1（激活CDK2）和CDKN2A（抑制CDK4）状态、对PAL体外反应性以及作为异种移植物的体内肿瘤生长能力三种要素，该团队选择三个细胞模型：CCNE1amp三阴性乳腺癌细胞HCC（PAL部分反应），CCNE1amp卵巢癌细胞Ovcar3（PAL无反应），CDKN2AdelHR+乳腺癌细胞MCF7（PAL完全应答）来进行PF的细胞药理学检测。异种移植HCC或Ovcar3的小鼠接收PAL治疗，其肿瘤生长抑制（tumorgrowthinhibition,TGI）在统计学上不显着，相反，对PF的反应具有统计学意义（26%TGIvs58%TGI；23%TGIvs89%TGI）。虽然MCF7中的单剂PAL引起69%TGI，且PAL/FULV联用达到接近肿瘤停滞（92%TGI），而单独使用PF足以达到%TGI，超过PALTGI活性。考虑到口服给药的全身有效药物浓度会受到消化、肝肾脏清除和代谢等的影响，导致目标作用部位药效不理想，为此，该团队进一步对PF的特性、功效和剂量完成优化，并在异种移植小鼠模型中完成测试。
最近的研究表明CDK4/6抑制剂能够增强免疫疗法在小鼠模型中的抗肿瘤功效，那么PF对所有G1CDK的抑制是否会损害上述抗肿瘤免疫反应？来自用PF处理的HR+BC细胞系的RNA-seq数据显示IFN-α和IFN-γ信号传导的显着诱导。此外，在免疫治疗抗性的同源MC38小鼠结肠肿瘤模型中，PF没有表现出单药活性，而抗PD-L1和抗OX40的双重治疗导致适度的TGI后肿瘤进展，若将三者联合，则可以引起显着的肿瘤控制。由此可见，PF在免疫治疗难治性条件下表现出良好的组合活性，表明G1CDK的联合阻断与“热”和“冷”肿瘤的免疫治疗方案兼容。
总的来说，基于体内外CDK4/6抑制剂/抗激素联合治疗耐药性的临床前特征，该团队认为MYC和CDK2的激活作为一种补偿性耐药机制。而PF作为一种有效的、可口服的CDK2/4/6小分子抑制剂，是目前已知的第一个可用于癌症患者临床试验测试的靶向治疗药物，虽然正在1期临床实验中进行测试，但很可能解决对CDK4/6抑制剂存在耐药性患者的治疗难题。
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