医院邵志敏、江一舟教授团队，联合复旦大学生命科学院和人类表型组研究院以及上海市生物医药技术研究院的研究人员，历时5年攻关，绘制了全球最大的腔面型乳腺癌多组学全景图谱，并提出“复旦腔面四分型”基础上的精准治疗策略。该项重要成果已于近日发表在国际顶级期刊《自然·遗传学》（naturegenetics，影响因子30.8）。本文的共同第一作者分别为金希、周逸凡、马丁、赵珅、林偲进，通讯作者为邵志敏教授和江一舟研究员。
10月8日，邵志敏、江一舟教授团队接受记者采访。
全球首次基于多维大数据系统
提出腔面型乳腺癌分类标准
邵志敏教授指出，目前临床上主要根据雌孕激素受体以及人表皮生长因子2（her2）的表达情况，将乳腺癌分成腔面型乳腺癌，her2阳性型乳腺癌以及三阴性乳腺癌，分别对应着以内分泌治疗、抗her2靶向治疗和化疗为主要手段的系统治疗方案。其中，腔面型乳腺癌约占乳腺癌患者总数的七成，相对而言，治疗效果比较好，与号称“最毒乳腺癌”的三阴性乳腺癌相比，可谓“较弱乳腺癌”。
“然而，如果延长时间，腔面型乳腺癌复发的总量将逐渐增大。事实上，超过半数的复发转移患者都是腔面型。我治疗过的患者中，就有30年后复发转移的腔面型乳腺癌。”邵志敏教授说，由于这一类型的乳腺癌患者基数庞大，对其进行精准治疗就意义重大。
“内分泌治疗是这类乳腺癌主要的治疗手段之一。但我们经常会看到临床表现非常相似的患者，同样是吃内分泌药，有的就可以长期控制疾病，有的就会在不同的时间点出现内分泌耐药和复发转移，这说明腔面型乳腺癌其实也是一个异质性很强的群体”，邵志敏教授认为，“只是简单地加减治疗强度和时间并不够，而是应该更精细地分类，给到个体化的治疗方案。”
明确研究目标后，邵志敏、江一舟团队，联合复旦大学生命科学院/人类表型组研究院石乐明教授、郑媛婷教授团队以及上海市生物医药技术研究院黄薇教授团队共同组成了攻关联盟。通过对基因组学、转录组学、代谢组学和蛋白组学的深入分析，研究团队证实腔面型乳腺癌的确不是传统认识中的单一类型——腔面型乳腺癌不仅拥有自己的“家族”，家族中还有不同的亚型，且不同亚型之间分子特征迥异，对不同治疗方案的敏感性也大相径庭。
研究团队综合生物信息大数据特征，将腔面型乳腺癌精准划分为4个亚型：经典腔面型（snf1）、免疫调节型（snf2）、增殖型（snf3）和rtk驱动型（snf4）。“我们发现在所有腔面型乳腺癌四个亚型中，‘rtk驱动型’患者的预后最差，内分泌治疗几乎无效。这提示我们需要进一步探索其潜在机制，加快针对这一亚型药物研发和治疗方案的创新。”邵志敏教授强调。
这是全球首次基于多维大数据系统提出的腔面型乳腺癌分类标准，为实现腔面型乳腺癌精准治疗和“一患一策”的临床实践奠定了重要基础。
“分型精准”临床试验现已正式启动
不同亚型独特的生物学行为或基因表达是腔面型乳腺癌临床转化研究过程中的“灯塔”，这将改变以往腔面型乳腺癌治疗“一把尺子衡量一群人”的治疗困境，有助于临床专家对这些患者“分类而治”。
邵志敏教授团队首先根据腔面型乳腺癌各亚型的特点，提出了“腔面型乳腺癌分子分型基础上的精准治疗策略”。研究团队发现：“免疫调节型”亚型富含免疫细胞，提示这类肿瘤可以采用免疫检查点抑制剂治疗；“增殖型”亚型细胞周期通路高表达、dna损伤修复缺陷，提示该类患者可以采用cdk4/6抑制剂与parp抑制剂治疗；而“rtk驱动型”的特点是rtk及其通路的显著表达，提示该类患者可以考虑采用rtk通路抑制剂治疗。
研究团队随后收集整理了医院医院上千例腔面型乳腺癌用药和疗效的真实世界数据，证实了腔面型乳腺癌“复旦分型”可以很好地预测不同药物的治疗效果。团队同时前瞻性收集了不同分型腔面型乳腺癌的患者来源类器官模型（pdo）并开展大规模药敏检测，进一步证实了“分型精准”策略的有效性。
基于上述研究结果，邵志敏教授带领医院乳腺癌多学科团队启动了多项针对腔面型乳腺癌的精准治疗临床试验，在进一步验证“分型精准”策略的同时尽快使研究成果服务于患者。针对早期和局部晚期患者，团队设计了腔面型乳腺癌“复旦分型”指导下的精准新辅助治疗平台型临床研究（fascinate-n），旨在探索精准治疗下最快缩小肿瘤的方案，为不适合手术的患者提供手术机会。针对晚期腔面型乳腺癌患者，团队则面向不同亚型设计了多个临床试验，如enigma临床试验专注于“免疫调节型”，旨在为晚期患者提供更合适、更精准的治疗选择。
乳腺癌治疗的三次变革
邵志敏从事乳腺癌研究已经30多年，医院大外科主任兼乳腺外科主任、复旦大学肿瘤研究所所长。据他介绍，“乳腺癌的治疗可以说有三次重大的变革，第一次是根治术的开展，第二次是全身系统治疗的应用，第三次是本世纪初乳腺癌分型治疗的提出。”本项研究成果即“分型精准”的治疗策略，有望引领乳腺癌诊疗模式继手术治疗、全身治疗和分型治疗后的又一次变革，为更多乳腺癌患者点亮希望之光。
“越来越多研究证实，传统分类下的各类型乳腺癌并不是单一的疾病，而是一群复杂疾病的合集。只有亚型分得越精细和准确，治疗才能更精准，疗效才能进一步获得提升。”在此基础上，邵志敏带领团队提出了分子分型指导下的乳腺癌精准治疗，即“分型精准治疗”的理念：将传统的乳腺癌分类进一步划分成更精细的分子分型，找到各个分子分型最重要的靶点分子并针对性开展精准治疗。
邵志敏教授团队首先瞄准了缺少针对性治疗手段的三阴性乳腺癌，他们大胆假设、小心求证，建立三阴性乳腺癌“复旦四分型”。该研究发表在肿瘤学顶级期刊《癌细胞》（cancercell），并获评全球乳腺癌年会“年度进展”。邵志敏教授团队根据各亚型的分子特点和治疗靶点进一步制定了对应的精准治疗方案，并随即在“难治性”三阴性乳腺癌患者中开展了一系列临床试验。“分型精准治疗”策略在这些几乎已无药可治的患者中大放异彩，有效率达到了传统化疗的三倍。
责任编辑徐玲
来源浦东发布
上观号作者：浦东观察