先解释下什么是三阴乳腺癌?三阴性乳腺癌占新诊断乳腺癌病例的15%,其特征是肿瘤缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2(HER2)受体。这就意味着肿瘤细胞对激素疗法或靶向HER2的药物没有反应。所以目前的治疗是手术和化疗,术前的化疗是减小肿瘤体积,便于手术切除,或者术后的非靶向化疗,效果不佳。近年来,莫菲特癌症中心的科学家发表了一项TVEC联合新辅助化疗治疗三阴性乳腺癌患者的1期研究结果。2期试验的结果已发表在《自然医学》杂志上。
在2期试验中,37名年龄在27至66岁之间的2期或3期三阴性乳腺癌患者接受了五次瘤内TVEC注射和新辅助化疗,随后进行了手术。在37名患者中,有16名(45.9%)获得了完全缓解,即他们在手术后没有癌症迹象。另外八名患者在治疗后留下了少量癌细胞——被称为“接近完全反应”。33名(89%)在治疗后2年内保持无癌状态,完全或接近完全缓解的患者没有复发。
那么什么是TVEC呢?Talimogenelaherparepvec(TVEC),也称为Imlygic,是一种经过基因改造的疱疹病*,用于治疗皮肤和其他部位的恶性黑色素瘤。TVEC是首个被美国FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤的溶瘤病*(年)。此后,TVEC还获得了欧盟和瑞士的批准,并在其他国家进行了临床试验。TVEC牛叉之处在于,其基因组经过多次修改,使其带有两种不同的基因:一种是HSV-1(人类单纯疱疹病*1型)的thymidinekinase(胸苷激酶TK)基因,另一种是疱疹病*的GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)基因。TK基因使得病*能够感知和进入肿瘤细胞,GM-CSF基因则能够刺激免疫系统攻击和摧毁这些癌细胞。还有些病*基因组中的一些基因被删除并替换为人类干扰素(interferon),这也是激活免疫反应的作用。那么TVEC是如何做到定向杀灭肿瘤细胞的呢?TK基因编码的是一种酶,称为“胸苷激酶”,它能够将一种叫做“胸苷”的小分子转化为“胸苷单磷酸”(GMP)。正常情况下,细胞中的胸苷激酶仅在需要DNA合成或修复时才会被激活,合成DNA所需的嘌呤和嘧啶碱基。在正常细胞中,TK的活性被严格调控,以确保细胞的正常生长和分裂。
但在癌症细胞中,DNA被大量复制,TK的表达或活性也会异常增加。所以当溶瘤病*感染癌细胞时,其TK基因会在癌细胞内大量表达,将胸苷转化为GMP,诱导了细胞死亡。这是TVEC选择性地杀死癌细胞的关键之一。还有就是激活免疫细胞不断攻击肿瘤细胞,消灭肿瘤细胞。TVEC在治疗恶性黑色素瘤方面取得了一定的成功,可以使一些病人的瘤体缩小或消失,在与其他免疫治疗方法(如抗PD-1药物)联合使用时也显示出了潜在的疗效。本研究显示了其在三阴乳腺癌治疗方面的潜能。